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新药从研发到上市需要经过哪些流程?乐投体育官网
作者: admin 来源: 未知 发布时间:2020-11-19 12:53
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  前断时间刚好上过相关课程,整理了一下资料,主要加入了默克公司的止痛药 “万络”上市的案例

  ①主要药效研究②体内、体外试验方法(万络之所以成为新药主要是它将有同样要药效的阿斯匹林的非选择性环氧合酶抑制剂换成选择性环氧合酶-2,COX-2抑制剂,同样是止痛药,但是万络的副作用更小)

  (万络:非甾体抗炎药( NSAID) ,具有抗炎、止痛、解热作用,选择性抑制COX-2 从而抑制前列腺素合成而发挥作用 )②毒理学研究

  (万络:胃肠道症状,少量肝、肾损害,无致癌、致突变性 ,不影响生育(大鼠) )

  (“万络”于1994年12月20日提交IND申请,编号46894,30天后,“万络”直接进行临床试验)

  万络:针对骨关节炎和镇痛临床试验时间:1994—1998,共4年超过60个研究

  四、新药上市审批 NewDrug Application●NDA申报资料— CTD(Common TechnicalDocument)CTD主要由五大模块组成①行政和法规信息②概述:药物质量、非临床、临床试验的高度概括③药品质量详述④非临床研究报告⑤临床研究报告流程:

  ①优先审评 (Priority Reviews)适用于能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有显著改进的药品,优先安排NDA审评②加速审批(Accelerated Approval)用于治疗严重或危及生命疾病的药品,且存在合理并能够测量的“替代终点”(Surrogate endpoint),即药物预期的治疗效果的指标,变通审评标准,利用“替代终点”审评③快速通道(Fast-track)用于治疗严重或危及生命疾病的药品,且有潜力满足临床尚未满足的医学需求,早期介入,密切交流,分阶段提交申报资料(“万络”1998年11月23日提交NDA申请,编号21-042,“1999年5月20日获FDA批准,历时178天。)五、上市后研究

  受试者要大于2000例,同时要进行社会性考察(万络:2000年进行了“VIGOR”胃肠道试验

  ——显示较少的胃肠道副作用,但是使用18个月后会引发2倍的心脏病/中风风险2001年,“APPROVe”腺瘤息肉预防试验

  重新审核NDA中的有效性和安全性(万络:Ø2002年4月:默克公司变更万络的标签默克公司增加了可能出现的心血管副作用警告

  现在已经有生物药(疫苗)和抗体药(抗体耦合小分子)这种超越了传统教科书上内容的药物上市了。下面我们以传统的小分子化合物药(比如青霉素,比如对乙酰氨基酚)为例,大致说一下药物研发从无到有到最后上市的流程。

  不是所有合成出来的化合物都能有理想的活性,在这个阶段需要通过生物实验手段筛选出初步有活性的化合物用作备选。这些化合物叫先导化合物(lead)。得到的活性数据可以结合化合物结构得到初步的构效关系分析。构效关系可以有效的指导后续的化合物结构优化。这一步工作主要在细胞实验层面展开。

  同时也存在一个化合物对目标A靶点没有作用,却有可能对其他的B靶点C靶点有非常好的活性的情况,暂且不表。

  5.评估药物的药理作用,安全性与毒性,药物的吸收、分布、代谢和排泄情况(ADME)。

  这部分的实验需要在动物层面展开。细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异。这一步的目的是确定药物的有效性与安全性。

  总不能弄点化合物就直接往嘴里倒吧。制剂开发是药物应用的一个重要环节。比如有的药胃肠吸收很差,就需要开发为注射剂。有的药对在胃酸里面会失去活性,就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好,这也可以通过制剂来部分解决这个问题。

  前面这些内容都统称为临床前研究。是药物研发的最开端的内容。各个实验的步骤并不一定严格按照这个顺序展开,也没有1、2、3这样一个明显的分界线。各个步骤是一个相互包容协调的关系。

  在新药开发过程中,将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验,称之为Ⅰ期临床试验.即在严格控制的条件下,给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人),然后仔细监测药物的血液浓度\排泄性质和任何有益反应或不良作用,以评价药物在人体内的性质.Ⅰ期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行24小时的密切监护.随着对新药的安全性了解的增加,给药的剂量可逐渐提高,并可以多剂量给药.通过Ⅰ期临床试验,还可以得到一些药物最高和最低剂量的信息,以便确定将来在病人身上使用的合适剂量.可见,Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验,目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据.

  通过Ⅰ期临床研究,在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂理的信息,即药代动力学数据.但是,通常在健康的人体上是不可能证实药品的治疗作用的.在临床研究的第二阶段即Ⅱ期临床试验,将给药于少数病人志愿者,然后重新评价药物的药代动力学和排泄情况.这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的,对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。以一个新的治疗关节炎的止通药的开发为例。Ⅱ期临床研究将确定该药缓解关节炎病人的疼通效果如何,还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低,以确定疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量。可以说,Ⅱ期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。Ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验(根据具体目的也可以采取其他设计形式),对新药的有效性和安全性作出初步评价,并为设计Ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。

  在Ⅰ,Ⅱ期临床研究的基础上,将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上,进行扩大的多中心临床试验,进一步评价药物的有效性和耐受性(或安全性),称之为Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验可以说是治疗作用的确证阶段,也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段,该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验。临床试验将对试验药物和安慰剂(不含活性物质)或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果应当具有可重复性。可以说,该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。除了对成年病人研究外,还要特别研究药物对老年病人,有时还要包括儿童的安全性。一般来讲,老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些,因为他们的身体不能有产地清除药物,使得他们对不良反应的耐受性更差,所以应当进行特别的研究来确定剂量。而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特点,因此在决定药物应用于儿童人群时,权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题。在国外,儿童参加的临床试验一般放在成人试验的Ⅲ期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童,并且很严重又没有其他治疗方法,美国食品与药品管理局允许Ⅰ期临床试验真接从儿童开始,即在不存在成人数据参照的情况下,允许从儿童开始药理评价。我国对此尚无明确规定。

  上述任何一步反馈得到的结果不好,都有可能让一个候选药物胎死腹中。最悲惨的结果可能是这个项目就直接被取消了。

  能够通过全部3期临床评价而上市的新药越来越少,部分原因是开发出比市场上现有药物综合评价更好的新药越来越难。比如去年FDA就批准了35种新药(

  room/pressannouncements/ucm278383.htm

  而一个药物从源头研发到3期临床是一个耗资巨大的过程。我记得本科教科书上的数据是平均下来一个新药要花费好几亿美金。福布斯的一篇报道的数据是:1.3 billion dollars (

  wherper/2012/02/10/the-truly-staggering-cost-of-inventing-new-drugs/

  正是因为药物研发的耗资巨大,大公司花不起那么多钱同时展开多个项目研究,小公司又没有那么多的财力那完成药物研发的全部流程。现在的药物研发的一个趋势是,小公司反而能够更好的找准市场上的空缺,开发出在临床前研究阶段具有良好表现的候选药物。这时大公司通过并购小公司或者购买专利(或者使用权),将这个项目买过来继续开发。如果是购买专利的情况,则会根据这个项目最后能够进展到哪个阶段,完成后相应得再支付给小公司一笔“奖金”,叫做milestone。

  药物研发是一个高投入高风险同时伴随高回报的行业。一旦药物成功上市,那么回报也是惊人的。业界有个词叫“重磅炸弹”,指的是年销售10亿美元以上的药物。一个极端的例子是辉瑞已经过了专利保护的降血脂药物立普妥(Lipitor),2010年的全球销售额是101.33亿美元。

  如果能够走到这一步,那么暂时可以说是大功告成了。从最开始的备选化合物走到这一步的药物寥寥无几。但是批准上市了并不代表这个药物就高枕无忧了。因为还有后面一步。

  药物上市后监测。主要关注药物在大范围人群应用后的疗效和不良反应监测。药物使用知道(其实就是说明书的增补)需要根据这一阶段的结果来相应修订。

  这一阶段还会涉及到的一些内容有,药物配伍使用的研究,药物使用禁忌(比如有些药物上市就发现服药期间服用西柚会影响药物的代谢)。

  如果批准上市的药物在这一阶段被发现之前研究中没有发现的严重不良反应,比如显著增加服药人群心血管疾病发生率之类的,药物还会被监管部门强制要求下架。有的药物甚至才上市一年,由于4期临床评价不好而被迫下架。

  药物研发的流程大致就是如此。许多内容由于我并不从事那部分的研究,难免有疏漏和记忆错误的地方。还望专业人士予以指正。

  看到过一个数据说,普通一个公司通常需要花费5亿美元资金,用 12到15年的时间才能将一个新药从试验室走入市场。在5000个临床前化合物中大约只有5个化合物可以进入临床试验(Clinical Trials),而这5个化合物中只有一个才能被批准用于临床治疗病人,成为真正的药物。

  从一个实验室发现的新化合物发展成为一个治疗疾病的药物,需要经过如下开发阶段:

  将一个新发现的化合物经过实验室和动物试验,证明该化合物针对特定目标疾病具有生物活性,并且要评估该化合物的安全性。

  当一个化合物通过了临床前试验后,需要向FDA提交新药临床研究申请,以便可以将该化合物应用于人体试验。如果在提交申请后30天内FDA没有驳回申请,那么该新药临床研究申请即被视为有效,可以进行人体试验。新药临床研究申请需要提供先前试验的材料;以及计划将在什么地方,由谁以及如何进行临床试验的说明;新化合物的结构;投药方式;动物试验中发现的所有毒性情况;该化合物的制造生产情况。所有临床方案必须经过机构审评委员会(Institutional Revuew Board,IRB)的审查和通过。每年必须向FDA和IRB 汇报一次临床试验的进程和结果。

  这一阶段的临床试验一般需要征集20-100名正常和健康的志愿者进行试验研究。试验的主要目的是提供该药物的安全性资料,包括该药物的安全剂量范围。同时也要通过这一阶段的临床试验获得其吸收、分布、代谢和排泄以及药效持续时间的数据和资料。

  这一期的临床试验通常需要征集100-500名相关病人进行试验。其主要目的是获得药物治疗有效性资料。

  这一期的临床试验通常需 1000-5000名临床和住院病人,多在多个医学中心进行,在医生的严格监控下,进一步获得该药物的有效性资料和鉴定副作用,以及与其他药物的相互作用关系。该阶段试验一般采取多中心,安慰剂(或/和有效对照剂)对照和双盲法试验。第三期临床试验是整个临床试验中最主要的一步。

  在完成所有三个阶段的临床试验并分析所有资料及数据,如证明该药物的安全性和有效性,则可以向 FDA提交新药申请。新药申请需要提供所有收集到的科学资料。通常一份新药申请材料可多达100000 页,甚至更多!按照法规,FDA应在6个月内审评完新药申请。但是由于大部分申请材料过多,而且有许多不规范,因此往往不能在这么短的时间内完成。 1999年对于单个化学分子药的审评时间平均为 12.6个月。

  一旦FDA批准新药申请后,该药物即可正式上市销售,供医生和病人选择。但是还必须定期向FDA呈交有关资料,包括该药物的副作用情况和质量管理记录。对于有些药物FDA还会要求做第四期临床试验,以观测其长期副作用情况。

  有前期的研究学术资料,找到有生产此药能力的企业(最好挂靠),接着向食品药品监督局申报,批准后进入临床试验(药监局指定的医院),同时给与药试字号

  相对来说天朝的制药企业研发上感觉并没有那么发达,因为”药物研发“和”临床“这两个环节需要大量”医药统计“和”化学“类的人才,但是相对来说这两类人才在国内的待遇和工作并不优厚。

  正好这几天在研究国内的新药研发申请审批流程,一般来说,一种新药(创新药)其大致的流程可以用下图概括:

  尤其是重磅新药其从立项到最后获得生产批准文号,直到通过GMP认证上市销售起码要8-10年。拿金赛药业的重磅创新药

  聚乙二醇重组人生长激素注射液为例,从2005年获批临床,到今年1月获生产批件,耗时将近十年。

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  按照标准流程,大概每个审批最快只需1年左右时间,但实际操作中,由于申请需要排队、加之中间存在反复的发补材料,最终审批下来的时间可能耗时非常长,还是以上述聚乙二醇重组人生长激素注射液为例,从申请注册批件到获批将近过了5年。

  最近,电影《我不是药神》的大热引发了人们对于制药行业从宏观到微观的广泛讨论和全面剖析。

  其实,就在电影上映的一个月前,中国自主研发的第一款治疗艾滋病的国家一类新药艾可宁(注射用艾博卫泰)获得国家药品监督管理局(CFDA)批准上市,这是全球第一个长效HIV-1融合抑制剂,也是中国第一个原创抗艾新药,拥有全球知识产权。

  一款新药从研发到临床试验、审批、再到工业化生产及上市,漫长的周期中有太多问题可以探讨。今天,我们就来从技术层面上聊聊,像艾可宁这样的多肽药的制造工艺和发展问题。

  HIV作为逆转录病毒,其组成无外乎是RNA和蛋白质,所以其感染过程本质上就是侵入宿主细胞并不断繁殖的过程。

  图中展现了HIV病毒从感染宿主细胞(CD4细胞)到复制后代的几个主要环节:

  第一步,HIV病毒与宿主细胞相互识别融合,HIV病毒通过受体细胞表面的特异性结合位点成功入侵宿主细胞,并将自己的RNA注入宿主细胞;

  第二步,逆转录。所谓“逆转录”,就是利用RNA生成DNA的过程,由于和DNA到RNA的“转录”过程相反,所以被称为“逆转录”。HIV的逆转录,就是病毒RNA在逆转录酶的作用下将自己逆转录成DNA;

  第三步,病毒基因整合入宿主细胞。为了能够利用宿主细胞的转录机制“批量生产”自己的后代,逆转录后的双链DNA会潜入宿主细胞核,在整合酶的作用下,与宿主细胞的基因组整合,成为宿主细胞的一部分,可以说很6了;

  第四步,转录。已经成功与宿主细胞基因组融合之后,就可以堂而皇之地使用宿主的转录机制,利用正常的细胞转录出各种病毒RNA以及所需的各种病毒蛋白质了;

  第五步,组装。这些合成好的病毒RNA和病毒蛋白质在宿主细胞内毫不见外地组装成熟,形成病毒颗粒雏形。

  第六步,修饰与成熟。后代病毒颗粒雏形进行最后的修饰,在蛋白酶的作用下将病毒蛋白进行修饰,形成最终具有感染能力的新一代完成的HIV病毒颗粒。

  这六个步骤每一步都至关重要,科研人员研制艾滋药物的重要靶点就是针对这六个环节。

  对应地,目前已上市的抗艾药物主要类别有:核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、CCR5拮抗剂以及融合抑制剂等共六类,常用的抗病毒治疗药物的攻击环节是第二步病毒的逆转录过程,以及最后一步蛋白酶的修饰过程,针对第四、第五步的药物目前还在研发中。

  公众熟知的所谓“鸡尾酒疗法”,就是像调鸡尾酒一样把几种不同作用机制的药物联合起来运用,各种药物多管齐下,在多个环节上作用,提高对病毒复制的抑制作用。而艾博卫泰的作用机制针对的是HIV的第一个环节,即阻止HIV进入宿主细胞。

  其作用的位点是病毒外膜的跨膜糖蛋白gp41,通过抑制病毒包膜与受体细胞融合,从而阻断HIV复制,是一类“膜融合抑制剂”,每周只需给药一次就能起到效果,可显著改善HIV感染者用药的依从性,提高生活质量。

  艾博卫泰是多肽类药物中的一种,作为抗病毒药物中的一大门类,多肽药是近年来世界制药行业的研发热点。那么,多肽药又是什么呢?

  在高中生物中许多人学过,蛋白质的基本组成单位是氨基酸,氨基酸是羧酸碳原子上的氢原子被氨基取代后的化合物,其中含有氨基和羧基两个官能团。氨基酸的这两个官能团通过脱水缩合形成的化学键就是“肽键”。两个氨基酸相连形成“二肽”,超过10个就统称“多肽”,超过50个就称为“蛋白质”了。每一条肽链都会最后剩下自由的α-氨基或α-羧基,也就是多肽合成中提到的N端和C端。

  和更早发展的小分子药物不同,多肽药由于本身含有肽链,会被消化系统的蛋白酶分解,所以,多肽药都是注射使用的。同时,由于它本身就是一种“微型蛋白质”,所以具有生物活性高、特异性强、毒性反应弱、在体内不易产生聚集、与其他药物相互作用比较少、与体内受体亲和性高等优点。

  多肽药的注射方式使得其使用起来并不是非常方便。比如,使用艾博卫泰治疗的话,注射的方法是静脉滴注(打吊瓶),每次注射大约45分钟,患者第1、2、3、8天注射一次,之后每周一次。艾博卫泰进入人体后会和血清白蛋白形成共价结合,其不可逆的结合使得保存抗HIV-1活性的同时,极大降低了导致过敏的可能,在体内的半衰期延长到11天,因此,每周注射一次即可达到疗效。

  从药效上看,多肽类药物在治疗肿瘤、糖尿病、心血管疾病、肢端体肥大症、骨质疏松症、胃肠道疾病、中枢神经系统疾病、免疫疾病以及抗病毒、抗菌等方面具有显著的疗效。目前多肽类药物研发项目大多集中在抗癌、糖尿病、抗心力衰竭等领域,据不完全统计,全球还有十几种多肽药活跃在临床Ⅲ期及以后试验中。

  当然,在研制早期,多肽药会遇到稳定性差,体内易降解,半衰期短等成药性差的问题,不过近年来随着微球、脂质体、聚乙二醇(PEG)修饰等方法的开发,多肽药的研发呈现加速趋势,并促进了多肽药物的二次开发利用。

  多肽药的优良疗效来自于它本身作为氨基酸和氨基酸衍生物组成的特性,与人体蛋白质上的作用位点有特别的亲和性。然而,也正是这一特点,使得多肽药相比于小分子药物更难制备。

  多肽药物主要由氨基酸或者氨基酸衍生物组成,可以通过氨基酸逐步连接或者多个肽链片段缩合再经过较复杂的纯化工艺得到。目前,多肽的制备方法有生物组织提取法、基因重组表达法和化学合成法。其中,化学合成法制备是主要技术,已上市的多肽药物有90%以上可通过化学合成法制备,化学合成多肽目前又主要包括液相法、固相法、液相固相结合法。

  人工合成多肽,其实已经有100多年的历史了。早在1907年,Fischer成功地采用液相法合成十八肽Leu-(Gly)3-Leu-(Gly)3-Leu-(Gly)9。液相多肽合成的优点是可以节约原料、定量监控反应进度,但是中间体纯化操作复杂,合成周期较长,成药率低。

  1963年,Merrifield创立了将多肽C端的氨基酸固定在不溶性树脂上,然后在树脂上依次偶联氨基酸合成多肽的固相合成法(solid-phasepeptidesynthesis,简称SPPS)。这种方法操作简单,通过快速过滤、洗涤等操作可以轻松出去中间体和原料,无需中间体纯化步骤,提高了产品总收率。同时,这种固相合成法具有便于计算机控制的优点,特别适合自动化生产。正是这项技术,使得多肽药进入了飞速发展的阶段。

  具体来说,固相合成法是将氨基酸的C端固定在树脂上,再通过与目标氨基酸不断偶联,经过一系列“缩合”“脱保护”的反复操作,实现肽链的合成。

  为了确保N端氨基酸完成反应,通常使用“临时性”保护基保护N-α氨基,如果氨基酸的侧链也有反应活性,则需要使用“半永久性”保护基保护起来。待反应结束后再用催化剂除去。同时将肽链从树脂上裂解下来。

  按照氨基酸保护策略,固相多肽合成法可分为Boc(叔丁氧羰基)合成法和Fmoc(9-芴甲氧羰基)合成法。

  对于特定长肽序列还可以采用固相液相结合法进行。序列超过50个氨基酸的长肽合成,若采用氨基酸逐步偶联的固相法制备,随着氨基酸数量的增多,空间位阻等因素会使反应难度加大,具有一定的局限性。这时就会先使用固相法合成多个短肽片段,再使用液相法将短肽片段逐一接连起来。

  多肽药都是具有独特氨基酸序列的多肽,所以也可以存在多条合成路线,每条乐投体育网址路线都有自己的特点,在充分调研,掌握药物特性后,可以通过工艺摸索选择最适合特定产品的工艺路线。

  通过临床试验确定了药物的成分和结构之后,进入市场大批量生产,则成为了制药过程的另一大问题,工艺研究是制约药物疗效和药品价格的一大因素。

  多肽药物工艺研究和优化过程与小分子药物差异较大。多肽类药物如果对每个氨基酸偶联反应步骤所涉及的反应溶剂、催化剂、反应时间、反应温度等条件进行逐一摸索的话,会造成工作量巨大且没有可操作性的问题。因此,实际中往往需要结合多肽药的组成氨基酸的特点进行针对性考察。

  比如组氨酸(His)、半胱氨酸(Cys)、苯丙氨酸(Phe)等易消旋;天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)等易水解;蛋氨酸(Met)、半胱氨酸(Cys)、组氨酸(His)、色氨酸(Trp)等易氧化;天冬氨酸(Asp),尤其是天冬氨酸-脯氨酸(Asp-Pro)和天冬氨酸-甘氨酸(Asp-Gly)肽键参与形成的肽链较易断裂等。

  只有分析并考察多肽药物在合成过程中保护氨基酸的活化和偶联、脱保护、肽链裂解、修饰(二硫键链接)、多级纯化、酸根转型、浓缩、冷冻干燥等各操作单元中可能产生的杂质,才能建立相应控制策略,减少杂质的产生。

  在起始物料控制方面,由于各种氨基酸是构成终产品的结构片段,因此其质量直接影响成品的质量。

  氨基酸的中心C原子具有“手性”,构成多肽药物的氨基酸绝大多数含有手性中心,对映异构体杂质引入肽链后,会形成结构、性质与目标产物相似的差向肽杂质,提纯难度较大。

  多肽合成中,各种保护氨基酸作为构成终产品的结构片段,其质量情况直接影响终产品的质量,应定义为关键起始物料,并建立严格的质控标准。对于保护氨基酸企业制定的内控标准中,除常规的性状、比旋度、纯度项目以外,还应该开展杂质谱研究。

  目前,多肽药物的制备主流方法为固相合成Fmoc保护法。多肽药合成的工艺研究和优化过程能反映出对工艺的理解和掌控程度。

  1.氨基酸偶联过程:由于固相法合成多肽中,肽链未与树脂裂解,缺少有效的中控手段,因此工艺过程参数探索显得十分重要,特别是对于中间体的检测,可以反映出不容易控制的质控点,通过优化工艺降低提纯难度,优化产率。

  2.裂解条件的选择:完成全保护肽序列的合成之后,需要通过酸解作用将侧链“半永久性”保护基除去,同时将肽链从树脂上裂解下来。由于酸解过程中会产生三苯基甲基、叔丁基等碳正离子,因此也需要清除剂来捕捉碳正离子来保护氨基酸侧链不发生反应。

  3.肽链的修饰:部分多肽药物在合成氨基酸序列之后还需要进一步结构修饰,才能得到目标产物。

  4.纯化:由于反应过程中产生了缺失肽、错结肽、差向肽等杂质,需要对成品进行提纯。多肽药物合成一般需采用多种不同原理的HPLC提纯方法进行精制。

  5.富集:多肽药的最终产品一般采用冻干手段制备,部分多肽药对热敏感,具有热不稳定性,在冻干工艺时要考虑合理的冻干条件。

  只有经过了这5个环节的严格把控,才能最终得到合格的多肽药,走下生产线进入市场。

  1. 专利申请,从drug candidate就开始,要确定专利在手才能继续发展。 到了后期(每个公司不一样)大概临床二期看到有希望,就开始设计药品名字,包装等等,都是专利涵盖的部分。等到药品审批环节经常会出现部分国家要求更改产品名(不喜欢c,喜欢k),产品包装 (不喜欢黑色的包装), 成熟的企业有法务和专利部门专门负责这个工作

  2. 如果药品主要市场在公共医疗发达的国家,比如西欧北欧,在进入临床一期之前卫生经济学(Health Economics) 就已经参与设计临床试验研究了。目的是确保引入对比研究(comparative arm),提供卫生经济学证据,确保药物能够进入公费医疗系统(主要是处方药)。

  3. 审计环节(临床试验),因为题主问的是上市,我就理解为所有影响审批的环节。尤其在临床试验3期中,审批部门都要对参与试验的医院进行GCP (Good Clinical Practice)检验, 只有这项检验合格有获发审批的资格。 一般是外包的CRO公司负责。在大天朝有时候可以拖一年,只要出一点差错,下一次检验要排好久队。

  4. 额外临床3期要求,考虑到亚洲人体质和西方国家的不同,中国,日本都要求任何FDA 或EMA批准的新药(如果原临床三期已经包括本国site除外)必须在本国加做临床三期 ,取样本国病人。这是导致大量原研药在这两国晚于国际标准3-5年上市的主要原因。但是同样是亚洲人,韩国,新加坡,台湾,香港等国/地区就没有这些要求,真不知道这是严谨还是一刀切了。

  实验数据造假,填各种单子应付检查,库存药被嫌不新鲜?换个日期标签再卖出去,上市手续不全没关系先上市抢占市场制高点要紧,江苏来个受害农民进厂讨说法?好吧,保安揍出去,什么,他出门左拐上北京了?北京派人来抓人了?全厂停产大检查,厂长和主任哭的稀里哗啦,东跑西颠交罚款再私下活动活动,过关,液!起火的仓库,熏死的人,半夜的毒气,流失的资产,复杂的关系

  美国总统特朗普于当地时间3月2日下午3:00召集所有的大型制药公司执行层到白宫开会,动员全力研发对抗新冠的药物。

  这家1987年成立的老牌生物医药公司,主要是在研究攻克HIV、乙肝、丙肝这些疾病。

  在上周二,Gilead还以49亿美元收购了肿瘤免疫疗法公司FortySeven

  Gilead的Remdesivir目前很有可能成为冠状病毒疫苗,已经在进行三期临床测试。

  Moderna成立于2010年,主要是研发基于信使核糖核酸(mRNA)的转化药物。Moderna的治疗和疫苗开发计划涵盖传染病、肿瘤学、心血管疾病和罕见遗传疾病。

  在去年刚刚解决完埃博拉病毒的再生元在今年2月4日就已经和美国卫生与公众服务部(HHS)合作研发最对新冠病毒的治疗性抗体药物。但目前进展似乎较慢,仍要探索新的治疗药物。

  在美国,实验室研发5000-10000种药物,只有250中会进入临床前研究,这里面只有5种有可能进入临床试验,最终只有1枚幸运儿获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。这概率就是0.01%-0.02%,真正意义上的万里挑一。

  前期研究的时间不算在里面,从发现候选药物到临床前研究这两个阶段,就可能花去3-6年时间,其后临床试验要经历3个受试者数量递增的三个阶段,这可能花去7年左右时间,最后通过申请获得FDA审批并规模化生产上市这也需要1-2年时间。

  在英国,从候选药物到最终临床试验,药厂平均总花费是11亿英镑(约100亿元人民币)

  在2013年福布斯统计的100家制药公司平均研发成本,平均每种药物的研发成本为19.7亿美元(约138亿元人民币)

  眼前,新冠特效药无法避免的就是需要进行:“随机双盲大样本分组对照实验”。

  随机、双盲、大样本、分组对照,这么多前提是因为它的出现也是经过历史的验证,一步步改善至今,才成为现代医学标准。

  当时坏血病在水手中弥漫,牙龈出血,接着全身溃烂出血直到死亡。再加上一直找不到针对治疗方式,当时可谓是闻“坏血”而丧胆。

  到了1747年,英国军舰上有一位医生林德,想出一个“分组对照实验”的方法:

  把16位生病的海员分成4组,每组两人,分别用不同的验方,比如第一组吃橘子、柠檬,第二组喝稀盐酸,第三组喝海水,第四组随他去吧……

  结果六天之后奇迹发生了,第一组吃橘子、柠檬的好了,其他组都没好,乐投体育官网反复试都是这个结果,于是真正对症的药找到了,就是吃水果。

  原来是因为水手们长年在海上,吃不到新鲜的蔬菜与水果,导致缺乏维生素C。不过当时人们还只是归因于治疗药物——水果,并不知道其实缺的是维生素C。

  上文提到正在全力研发Remdesivir的Gilead吉利德也是药明康德的合作伙伴。

  风险提示:入市有风险,投资需谨慎,投资请在专业的机构指导进行,答主是非专业人士。

  刚好入职CRO公司满一个月,做一张思维导图整理一下我接触的日常工作,刚好与这个题目有关。

  从大的方面来说,可以粗略地分为两大部分,前半部分是临床前的试验阶段,在这一阶段,研究人员往往需要做的是确定药物靶点,进行化合物的合成与筛选,以及制剂的研究等。

  后半部分则是临床研究阶段,就是要将药物实际用于人体来了解它的疗效及安全性。接下来我们就分步来看一看。

  首先,如果现在我们想研发一个新药,第一步需要做什么呢?首先是不是要找到一个明确的靶点,通俗地说就是明确自己想要治疗哪种疾病,这种疾病的机理是什么,通过影响疾病过程中哪一环节的哪个靶点,可以干预这种疾病的进展或者减轻相应的症状,与此同时又要尽可能地不影响人体其他正常的功能,这一就环节就称之为靶点的确立,它作为整个新药研发的起点,也是各种后续研究进行的重要依据,因此重要性不言而喻,往往需要科学家进行大量的文献研究和生物信息学分析,并依靠相应的实验来确认靶点。

  在明确了目标靶点之后,接下去的第二步就可以开展药物筛选了。早期的筛选工作大都是依靠大量实验来进行随机尝试,面对浩瀚的分子库,这种方式无异于大海捞针,非常费时费力。

  而近年来,随着结构生物学的发展,我们获知了许多蛋白质的三维结构,也就是说我们能知道自己的目标靶点长什么样了。

  打个简单的比方,原来我们想打开一把锁,只能通过不同的钥匙一把一把的试,但是现在随着我们能够越来越多地去知道这把锁的内部结构是什么样的,可以通过计算去预测什么样的钥匙更有可能打开这把锁,甚至去设计制作一把钥匙。

  当人们以这样一种相对更加“理性”的方式来进行药物筛选时,就大大提高了效率。同时,未来随着人工智能的渗透,相信药物筛选将会变得更加的准确和高效。

  当我们通过筛选得到了一系列可以结合靶点的分子,换而言之也就是有可能产生药效的分子,接下来就需要通过各种体外实验和动物实验来进行验证,观察这些分子所产生的实际作用,与此同时研究者们也会根据这些分子所展现出的作用强度、特异性、化学性质稳定与否、毒副作用等进行相应的结构优化,优化后的分子再次进行体外实验和动物实验来验证,如此循环,直到最终获得最优的化合物,也就是所谓的候选药物。

  当我们通过前期的研究得到了若干个候选药物,此时制药公司就会向所在国家的药物监管机构提交一份研发中新药申请,这份申请里包括了前期试验的结果,后续研究的方式,化合物的结构,作用机制,动物研究中发现的毒副作用,以及化合物的生产工艺等信息。

  在得到监管机构的批准后,新药才能正式开始进行人体试验。然而有调查数据显示,在2006年到2015年期间,美国所有获得批准开始人体试验的药物仅有9%的药物能够最终获得上市批准,因此即便进入了临床研究阶段,未来的命运依然是九死一生。

  临床研究的阶段主要分为三个步骤,并且只有逐一通了的药物才能最终获批上市,这三个步骤分别是临床试验的I期,II期和III期。

  I期研究是药物首次在人体进行的研究,主要用于了解药物的安全性,观察人体对新药的耐受程度以及药物在人体内的吸收,分布,代谢和排出情况。试验一般在健康志愿者身上进行,但也有些药物因为已知对人体有较大的伤害,则必须在病人身上进行,I期实验的人数不需要太多,通常只需要几十个人。

  接下来,II期研究的目标是初步评价药物在病人身上的有效性和安全性,确定药物的有效剂量范围,为后续的III期临床研究设计和给药剂量方案提供依据。

  如果II期研究顺利通过,那么接下来在III期研究中,用药患者的数量将进一步增加到数百至数千人,以确认新药在更大的患者人群中应用的疗效和安全性,并为最终的药物审批和说明书制定提供充分的依据。

  当药物通过全部的三项临床试验后,制药公司就会整理所有的试验数据,向药物监管机构提交新药申请。申请中必须包括公司所掌握的一切相关科学信息,典型的新药申请往往会有10万页甚至更多。

  面对如此大量的资料,审查时间往往会从数月到数年不等,因为审查这一环节非常关键。

  不知道大家有没有听说过制药历史上非常著名的“反应停”事件,“反应停”这个药物起初主要用于治疗焦虑、失眠、胃炎和紧张等病症,后来发现“反应停”有助于缓解孕妇恶心和呕吐,因此被称为“反应停”。

  该药1957年开始在西德销售,此后欧洲、加拿大、日本、非州的许多国家也允许销售该药。1960年美国食品药品监督管理局的药物一名审查员在接到“反应停”在美销售的申请后,不理会该药物已经得到欧洲、加拿大等多国批准的现实,坚持制药公司必须提供更多实验报告,特别是该药对神经系统有何副作用的研究报告。

  这名审查员顶着巨大压力,在得到更多有关“反应停”的副作用资讯前,不批准该药销售。就在此期间,欧洲、加拿大、日本等许多国家纷纷发现服用该药的孕妇的新生儿,有各种畸形病状,包括肢体畸形、皮疹、眼睛、心脏、消化道和泌尿道变形,失明和耳聋等。

  因此可以说,在美国的药物监管历史上,这名坚持原则、严格要求的药物审查员因为不允许“反应停”在美国销售而挽救了成千上万儿童的生命与健康。由此可见药物审查这一环节的重要性。

  药物一旦通过审查获得了批准,就意味着药物可以进行大规模生产并投放市场了。然而此时,对新药的评估并没有结束,在上市后,制药公司依然需要进行进一步的研究,也就是我们通常所说的IV期临床研究,目的在于进一步对药物的不良事件进行监测,评估前期临床实验中没有研究过的病人群体,比较药物和市场上类似化合物的疗效差异,发现新的治疗应用等。

  内容来源于万友引力分享课程《第25期平均花费17亿,平均耗时13年!到底什么投资这么壕?》

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